世卫组织数据显示，在全球多个国家中，乳腺癌是女性发病率最高的癌症。近年来，脱氧核酶（DNAzyme）凭借基因沉默效率高、分子量小、稳定性高、免疫原性低等优势，为乳腺癌治疗带来希望。然而其较低的体内递送效率（例如半衰期短、肿瘤滞留不足、细胞摄取效率低、内涵体逃逸少、缺乏细胞核靶向能力等），严重阻碍其临床应用。因此，开发‌脱氧核酶的高效靶向递送体系至关重要。

受人乳头瘤病毒（HPV）启发，第一会所 张文科教授、张薇副教授团队，在AFM单分子力谱的辅助下，设计了一种基于HPV类病毒颗粒的多功能纳米药物递送系统，用于乳腺癌的协同治疗。利用HPV衣壳蛋白的自组装特性，将偶联核靶向核酸适配体（AS1411）的脱氧核酶和近红外光敏剂ICG共同负载于HPV类病毒颗粒空腔内；随后，在颗粒外表面修饰重组PD-L1阻断肽，并通过AFM单分子力谱优化其修饰密度。该策略在乳腺癌治疗中具有如下优势：静脉注射后，HPV类病毒颗粒赋予递送系统优异的跨生物屏障和肿瘤靶向能力；肿瘤微环境中，响应性释放的PD-L1阻断肽可与肿瘤细胞表面PD-L1受体结合，诱导免疫检查点阻断治疗；细胞内吞后，ICG在近红外光照射下触发光动力/光热治疗，氧化损伤肿瘤细胞、促进内涵体逃逸，并招募免疫细胞增强免疫检查点阻断效率；内涵体逃逸后，脱氧核酶在AS1411介导下进入细胞核，沉默凋亡抑制基因（survivin）。

基于上述免疫检查点阻断、光动力/光热以及基因沉默的协同增效，在小鼠乳腺癌模型中，该HPV类病毒颗粒递送系统，经尾静脉一次给药后，可完全抑制原位瘤、远端瘤和转移性乳腺肿瘤的生长。其肿瘤抑制能力显著优于大多数已报道的脱氧核酶递送系统，展现出极强的临床转化潜力。该工作通过AFM单分子力谱辅助的界面优化与多机制协同，突破了脱氧核酶体内递送的多重障碍，为基于类病毒颗粒的核酸药物递送系统的设计与构建提供了全新范式。

该研究成果以“Force Spectroscopy-Assisted Design of DNAzyme-Loaded Virus-Like Particle System for Synergistic Combination Therapy of Breast Cancer”为题发表在《CCS Chemistry》上。第一会所 博士研究生徐风云为第一作者，张文科教授、张薇副教授为共同通讯作者。

图1 力谱辅助设计制备的DNAzyme负载类病毒颗粒及其协同抗肿瘤机制示意图。

论文链接：//doi.org/10.31635/ccschem.026.202507248